De onderzoeksgroep van Hugo Snippert, Oncode onderzoeker bij het Center for Molecular Medicine aan het UMC Utrecht, heeft voor het eerst het tempo en patroon van genetische veranderingen in tumoren in kaart gebracht. Een technisch hoogstandje stelt de onderzoekers in staat om microscopische 'live' opnames van celdelingen te combineren met het genetisch in kaart brengen van diezelfde individuele tumorcellen. Het onderzoek verscheen in het toonaangevende tijdschrift Nature Genetics en werpt nieuw licht op de ontstaansgeschiedenis van dikke darmtumoren. Deze kennis kan helpen te voorspellen of goedaardige darmpoliepen op termijn kunnen transformeren tot kwaadaardige kankers.

Darmkanker is een veelvoorkomende ziekte waaraan jaarlijks bijna 5000 Nederlanders overlijden. Hoewel er aanwijzingen zijn dat genetische variatie in deze tumoren samenhangt met de ernst van de ziekte, was het onduidelijk hoe en in welk tempo deze variatie ontstaat. “Tot nu toe waren we niet in staat om de twee belangrijkste variabelen die de evolutie van tumoren sturen onafhankelijk van elkaar te meten”, vertelt onderzoeksleider Hugo Snippert. “Het uiteindelijke genetische profiel van een tumor is namelijk de uitkomst van hoe vaak er genetische veranderingen optreden en welk effect deze veranderingen teweegbrengen op de fitheid van een tumorcel". De mate waarin fitheid verandert, ook wel aangeduid met selectie, kan voor een tumorcel zowel positief als negatief uitpakken. Een verandering die een kankercel sneller laat delen, wint het in een tumor altijd van cellen die door verandering juist langzamer delen of zelfs doodgaan. "Het genetische eindresultaat van dat proces konden we al erg goed in kaart brengen, maar het proces dat daartoe leidt was tot nu toe een black box. We hadden geen idee van de omvang van genetische variatie die wel optreedt, maar uiteindelijk niet overleeft.”

De archaeopteryx van het kankeronderzoek
In een nieuwe studie zetten de onderzoekers een grote stap in het begrijpen van dit proces. “We hebben in onze studie gebruik gemaakt van gekweekte mini-tumoren, zogenaamde organoïden”, vertelt Yannik Bollen, een van de twee hoofdonderzoekers van deze studie. “In die mini-tumoren kunnen we microscopische opnames van celdelingen maken en vervolgens het volledige genetische materiaal van elk nieuwgevormde cel in kaart brengen.” Het resultaat is een heel precies overzicht van hoe en wanneer genetische veranderingen ontstaan in een tumor. “Lang werd aangenomen dat genetische afwijkingen zich geleidelijk opstapelden in een tumor, maar wij zien vaak meerdere grote veranderingen optreden in slechts één enkele celdeling.” Ellen Stelloo, de andere hoofdonderzoeker, schetst de spectaculaire impact van hun werk: "Het in kaart brengen van alle tussentijdse genetische overgangsvormen in tumorcellen vergroot ons begrip van het ziekteproces van darmkanker enorm. Je kan het vergelijken met de impact dat het vinden van fossiele overgangsvormen zoals Archaeopteryx, een met veren beklede dinosaurus en 'oervogel', hebben op ons begrip van de evolutie."

Met sprongen tegelijk
Het proces van genetische instabiliteit in kankercellen blijkt intrigerend genoeg dus niet per se stapje voor stapje te gaan, maar met grote plotse sprongen tegelijk te kunnen plaatsvinden. “Er waren hiervoor al aanwijzingen in de literatuur. Echter iets niet kunnen vinden wil niet zeggen dat ze er nooit zijn geweest. Dat probleem beantwoorden wij nu door voor het eerst direct bewijs te leveren dat tumorcellen in één celdeling een heleboel overgangsvormen kunnen overslaan”, aldus Hugo. Nu door deze studie het tempo en de patronen van genetische verandering in kaart zijn gebracht, wil het team de nadruk leggen op de selectie. In vervolgonderzoek gaan ze aan de slag om uit te vinden of het voor tumorontwikkeling essentieel is om af en toe grote sprongen te maken, of dat dit ook geleidelijk had kunnen gaan. Voor het onderzoek werkte de groep van Hugo Snippert samen met een nationaal en internationaal team van collega's, waaronder Oncode Onderzoekers Edwin Cuppen, Susanne Lens (beide UMC Utrecht) en Geert Kops (Hubrecht Instituut).

Over Oncode Institute
Oncode Institute verenigt meer dan 800 excellente fundamentele kankeronderzoekers in Nederland. Onze missie is om innovaties te stimuleren in de diagnose en behandeling van kanker. Het uiteindelijke doel is om patiënten te helpen overleven, de kwaliteit van leven voor de getroffenen te verbeteren en bij te dragen aan een betaalbaarder gezondheids-zorgsysteem. Oncode Institute vertaalt fundamentele inzichten in de biologie van kanker naar nieuwe diagnostica, nieuwe geneesmiddelen en innovatieve behandelingen. De drie strategische pijlers van Oncode om de uitkomsten voor patiënten te verbeteren zijn Excel-lente Weten schap, Samenwerking en Valorisatie. Oncode wordt gefinancierd door KWF, samen met de ministeries van Economische Zaken & Klimaat, Onderwijs Cultuur & We-tenschap en Volksgezondheid, Welzijn & Sport en Health~Holland, met een totaalbedrag van €120 miljoen tot 2022. 

Foto: Microscopische opname van celkernen in een organoïde. De gele celkern (frame 1) bevat een extra kopie van chromosoom 7. In een volgende celdeling vindt deze verandering nogmaals plaats, waardoor de geel gemarkeerde dochtercel met 4 kopieën van chromosoom 7 eindigt (frame 8).